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对甲酚与自闭症、注意力缺陷障碍

自闭症,也称为自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)。美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据显示,平均每54个儿童中就有1个被诊断为自闭症谱系障碍。在过去的半个世纪里,ASD已经从一种较为罕见的儿童期疾病演变成了一种广泛认知、积极倡导和深入研究的终身性疾病,在过去的几十年间,ASD的发病率急剧上升,从1975年的1/5 000上升到2021年的1/44。其普遍性和多样性引起了广泛关注。

自闭症谱系障碍Autism Spectrum Disorder, ASD)

自闭症,也被叫做孤独症,英文Autism Spectrum Disorder,简称 ASD(下文均使用ASD指代)。之所以叫自闭/孤独症,是因为TA们在社交互动、沟通等方面存在孤独or自我封闭等典型特征。患者往往在社交中表现出对他人兴趣缺乏,沉浸在自己的世界里。

自闭症谱系障碍(ASD)是发生在婴幼儿时期比较严重的生长发育障碍,以社会交往障碍、沟通交流障碍和重复局限的兴趣为主要特征。刻板行为以及沟通和社交互动缺陷ASD的典型特征。损害程度从轻微到严重,影响日常功能和生活质量的方方面面。

儿童自闭症是儿童精神类疾病当中最为严重的一种。

自闭症谱系障碍是根据典型自闭症的核心症状进行扩展定义的广义上的自闭症,既包括了典型自闭症,也包括了不典型自闭症,又包括了阿斯伯格综合症、自闭症边缘、自闭症疑似、自闭症倾向、发育迟缓等症状。典型自闭症主要体现为社会交往障碍、语言能力障碍和重复刻板行为三方面同时存在,不典型自闭症则是上述三个方面不是全部存在缺陷,只有其一或其二。自闭症通常与焦虑症、多动症和智力残疾(ID)并存。

自闭症的表现症状多种多样,所以引入“自闭症谱系障碍”这个概念,把自闭的相关行为表现看成是一个谱系。《精神疾病诊断与统计手册第五版DSM-V将广泛性发育障碍改为自闭症谱系障碍,将自闭症、阿斯伯格综合症、待分类的广泛性发育障碍、儿童期瓦解性障碍统称为自闭症谱系障碍,不再做细分

自闭症和多动症的区别

孤独症谱系障碍(ASD)和注意缺陷与多动障碍(ADHD,常被称为多动症)有时会相互混淆。

注意缺陷与多动障碍(ADHD)是一种神经发育障碍,其特征是高度多动冲动注意力问题患有ADHD诊断的儿童在坐立不安、注意力集中和与他人保持眼神交流方面一直存在问题。这些症状也见于一些自闭症患者。

近年来被越来越多的发现,两者之间存在紧密的联系。在ASD儿童中,有相当高的比例同时患有ADHD最近的研究发现,孤独症和ADHD在神经机制遗传学上都有相当程度的共性,还发现了导致这两种疾病风险的共同遗传位点,说明它们可能具有共同的潜在生物学机制

尽管有一些相似之处,但多动症不被认为是一种谱系障碍。目前医学主流上仍认为它们是两种不同的疾病,两者之间的一个主要区别是患有注意力缺陷多动症的人并不缺乏社交沟通技巧。

简而言之,自闭症大多数也患有多动症,但是多动症并不一定有自闭症。

自闭症谱系障碍发病原因?

孩子确诊自闭症谱系后,家长内心一定很痛苦,茫然,无助,甚至会不停思考到底是什么原因造成了自闭症呢?希望能通过发现其发生原因,减少自闭症的发生。医学界也对其发病原因高度关注。自闭症谱系障碍自闭症谱系障碍的病因是目前研究的热点

自闭症谱系障碍是一种病因复杂的异质性疾病具有多种病因、不同亚型和各种发展轨迹目前自闭症谱系障碍的具体发病机制尚不完全清楚,自闭症谱系障碍的确切病理学和病因很难确定,目前研究热点集中在遗传原因、免疫系统失调、环境毒物暴露以及肠道微生物群的改变几个方面已有研究表明,该病是由遗传因素和环境因素共同作用引起了脑发育改变,尤其是脑神经联结的改变而导致的。

遗传因素在自闭症的病因中占据主导地位,研究表明,自闭症是多基因遗传,与多达20条染色体有关,目前已知的与自闭症相关的基因位点有近千种,但是当前尚不清楚这些基因之间的联系机制。遗传因素会增加患病的风险,但并非100%遗传。

环境因素如父母孕龄高,母孕期有先兆流产、病毒感染,出生窒息、低出生体重抗生素的使用等,都可能增加自闭症的患病风险。

尽管可能涉及环境和遗传因素,一些证据表明注意缺陷与多动障碍的发展或症状可能与饮食成分肠道微生物组的调节有关。肠道微生物群及其代谢产物可能是ASD发病的一个潜在的影响因素。

自闭症谱系障碍与胃肠道功能紊乱

患有自闭症的儿童通常存在多种饮食问题,比如他们对味道、质地和气味等感官刺激极端敏感,并对吃的东西极其挑剔。自闭症儿童患有腹泻或结肠炎的比例远高于常人。自闭症患者往往伴随有严重的胃肠道功能紊乱,其原因目前还不清楚。在肠道菌群异常的情况下,自闭症儿童中可以观察到黏膜免疫反应的激活,相关的症状通常包括易怒、发脾气、攻击性和睡眠障碍。通过短期抗生素治疗调节肠道菌群可以暂时改善自闭症行为症状。

2024年4月3日,佛罗里达大学和林雪平大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为:Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders 的研究论文。这项对超过16000名儿童的长达20年的跟踪研究发现,某些肠道细菌与神经发育障碍(包括自闭症、多动症、智力障碍和沟通障碍)进展、早期胃肠道症状、情绪问题和与自身免疫性疾病相关的HLA等位基因呈负相关,这表明神经发育、肠道屏障功能和免疫系统之间存在着强烈关联。这项研究表明,由肠道细菌介导的炎症阶段可能在生命早期就对神经发育障碍的风险产生影响,揭示了婴儿期的肠道菌群和代谢物与神经发育障碍的关联。

越来越多的证据支持自闭症与肠道微生物-脑轴有关

首先,ASD与胃肠(GI)功能障碍和肠道通透性增加有关。肠道上皮肠屏障由紧密连接来维持,以控制胃肠道和血流之间的分子流动。肠道微生物在维持肠道屏障完整性方面起着至关重要的作用,在菌群失调的情况下可见肠道屏障的破坏。肠道上皮屏障完整性的破坏,也就是我们常说的“肠漏”,与多种肠道和全身疾病有关。肠道通透性增加可能允许细菌、毒素和代谢物随意通过,并可导致免疫激活。肠道通透性增加的一个后果是血液循环中细菌来源的脂多糖增加,脂多糖可触发免疫和炎症反应,其特征是全身促炎细胞因子水平增加导致肠道屏障和血脑屏障受损。

自闭症儿童的促炎细胞因子水平有所上升,尤其是那些退行性自闭症患儿。此外,自闭症患者死后大脑标本中存在明显的神经炎症自闭症患者血浆中IL-1β、IL-6、IL-8等促炎细胞因子以及巨噬细胞迁移抑制因子与血小板源生长因子水平升高,它们的升高与自闭症患者的沟通不畅、社交障碍有关。

其次,与没有胃肠道症状的自闭症患者相比,有胃肠道症状的自闭症患者表现出更严重的易怒、焦虑和社交回避。胃肠道功能障碍与自闭症行为缺陷的严重程度之间显著相关,涉及言语、社交和行为等所有方面。自闭症患者的自我伤害行为、攻击行为和睡眠障碍以及易怒等行为可能是患者腹痛和胃肠道不适的行为表现。

第三,ASD患者表现出肠道微生物区系失调。在一项初步研究中,健康人的粪便微生物区系移植到自闭症患者体内,可持久地缓解胃肠道症状和自闭症核心症状。

第四,ASD患者的微生物代谢异常与尿液、血浆或粪便微生物代谢物(如甲胺、吲哚和酪氨酸衍生代谢物)水平的改变有关。在与自闭症相关的微生物代谢产物中,自闭症患者尿液和粪便中的小分子芳香族代谢物对甲酚水平持续升高。此外,对甲酚尿水平与ASD行为改变的严重程度相关。

细菌代谢产物对甲酚和自闭症谱系障碍

对甲酚也称4-甲酚、4-甲基苯酚,属于小分子的有机芳香族化合物。在自然界中对甲酚的环境暴露相对常见,可通过甲苯在大气的光氧化作用下产生。同时,人体通过皮肤以及消化道和呼吸系统而吸收外界环境中的对甲酚。但人体中对甲酚最大和最广泛的来源是结肠中肠道微生物群对酪氨酸的降解。人类微生物群中至少有55种细菌菌株可以产生对甲酚,而肠道细菌:梭杆菌科、肠杆菌科、芽孢杆菌科和球菌科是对甲酚的强生产者。这些肠道细菌能够表达人体细胞中不存在的对甲酚合成酶降解酪氨酸合成对甲酚。在通过结肠黏膜和肝脏的过程中,对甲酚与硫酸盐或葡糖苷酸基团结合形成对甲酚硫酸盐(p-cresol sulfate,p-CS)或对甲酚葡萄糖醛酸(p-cresol glucuronide,p-CG)12]健康人肾小球可过滤游离的对甲酚及其结合衍生物,并通过尿液排出体外对甲酚也是一种尿毒症毒素,有研究发现对甲酚对尿毒症的发生有直接作用。

有研究发现,过量的对甲酚对易感儿童中枢神经系统特定区域的有害影响可能与自闭症谱系障碍的病因有关。人体中对甲酚水平的升高可能会重塑肠道菌群,影响多巴胺神经元的功能,诱导自闭症样行为。

1)引发多巴胺蓄积,损伤奖赏环路功能

人的大脑中,中脑边缘奖赏环路负责社交意向、愉悦感和奖赏行为的产生,这一部分受损可引发重复刻板行为和社会交往障碍等自闭症核心症状。奖赏环路功能的正常行使是由中脑腹侧被盖区向下游脑区释放适量的多巴胺实现的。

对甲酚可升高肾上腺糖皮质激素的分泌,并且阻碍多巴胺向去甲肾上腺素的转化,这两方面共同引发中脑腹侧被盖区多巴胺水平异常升高,导致脑区中多巴胺相关受体过度激活,造成中脑边缘奖赏环路中多巴胺神经元的兴奋性和兴奋传导受抑制,进而可引发社交障碍等孤独症相关行为异常。

2)耗竭谷胱甘肽,诱发线粒体氧化应激与神经炎症,损伤前额叶皮质功能

孤独症患者常常伴随线粒体功能障碍。线粒体是细胞中的能量产生场所,受损易导致细胞能量代谢失衡和炎症。神经元中的线粒体出现功能障碍,则极易影响神经发育以及认知与行为的发展,进而诱发孤独症。

线粒体功能的正常行使高度依赖于线粒体中的还原型谷胱甘肽,后者起到解毒和抗氧化的作用。而对甲酚可消耗细胞中的还原型谷胱甘肽,造成线粒体氧化应激水平升高、加重线粒体凋亡。

更重要的是,对甲酚可随血流通过血脑屏障,耗竭脑中的还原型谷胱甘肽。大脑前额叶皮质负责调控情绪、认知、决策等功能,该脑区功能异常也是孤独症的重要诱因。对甲酚经代谢后可在前额叶皮质中蓄积,耗竭还原型谷胱甘肽并激活小胶质细胞,诱发氧化应激与神经炎症,造成前额叶皮质神经受损凋亡,诱发孤独症症状。

3)改变肠道菌群组成,损伤肠道屏障功能

肠道菌群失调和肠道屏障功能受损不仅是孤独症的常见共患病,藉由其引发的肠道细菌及肠道毒素入血还会进一步加重孤独症的程度;而对甲酚则可同时促使肠道菌群失调和肠道屏障功能受损。

对甲酚可抑制肠道中脆弱拟杆菌等革兰氏阴性菌的生长繁殖,造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性菌相对丰度提高,导致肠道菌群组成改变、多样性降低;而艰难梭菌又会产生更多的对甲酚,造成肠道中对甲酚水平持续升高,加剧肠道菌群失衡。此外,对甲酚对线粒体的损害还会造成结肠上皮细胞层通透性增加,导致肠道屏障功能受损,进而通过神经、体液、免疫等多种途径加重孤独症的程度。

康复与干预

由于自闭症的病因和发病机制仍不清楚,所以目前还没有针对自闭症核心症状的药物,主要依靠康复训练和特殊教育手段,药物治疗为辅助性的对症治疗措施,如抗精神病类、抗抑郁类、睡眠障碍类和治疗多动类的药物对治疗相关症状会有帮助。

科学的干预,是可以让孩子更快更好地成长的。目前为止,除开大脑自身发育,能让孩子能力提高的方式就是坚持不懈地科学训练。

此外,益生菌可能是一种新的行之有效的恢复正常肠道菌群、降低炎症和改善自闭症相关行为症状的方法,肠道菌群疗法治疗自闭症现在处于探索研究阶段,基于肠道菌群失调在自闭症中的作用,以及益生菌改善自闭症行为症状的现有研究发现,益生菌可以作为一种非药理学和低风险的辅助治疗手段推荐给自闭症患者。

[1] Zarimeidani F, Rahmati R, Mostafavi M, et al.. Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorder: A Neuroinflammatory Mediated Mechanism of Pathogenesis? Inflammation. 2024 Aug 2.

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[3] Patricia Bermudez-Martin et al. The microbial metabolite p-Cresol induces autistic-like behaviors in mice by remodeling the gut microbiota. Microbiome (2021) 9:157

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