肾脏就像是我们身体的“净水器”，是人体最重要的器官之一，其主要作用是过滤废物、分泌激素。它要不停地过滤血液，把有用的留下，把没用的、有害的排到尿液中。假如你有肾脏疾病，比如肾炎、肾结石等，都会损害肾脏。时间久了，肾脏功能就会过早地出现衰退、衰竭。很多人肾病在最初没有任何症状，一经发现，肾脏就基本丧失了正常功能，也就被称大家熟知的“尿毒症”。
什么是尿毒症？
“尿毒症”，医学上又称慢性肾衰竭终末期。是指各种肾脏病导致肾脏功能渐进性不可逆性减退，直至功能丧失所出现的一系列症状和代谢紊乱所组成的临床综合征。
尿毒症不是一个独立的疾病，而是各种晚期的肾脏病共有的临床综合征，是慢性肾功能衰竭进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征。尿毒症是由于各种肾脏疾病引起肾单位慢性、进行性、不可逆性地破坏，以致残存的肾单位不足以排除代谢废物，导致代谢废物和毒素在体内积聚，出现水、电解质和酸碱平衡紊乱，同时存在肾脏内分泌障碍，从而表现出一系列自身中毒的症状。
尿毒症并不是一朝一夕得上的，它是一个连续发展的慢性过程。
肾病发展的危险三部曲
慢性肾病 肾功能衰竭 尿毒症
慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是一个世界性的公共卫生问题，慢性肾病初期没有任何明显的症状，被称为“沉默杀手”。慢性肾病是指随着时间的流逝，肾脏逐渐失去功能的疾病，从而导致一些尿毒素的积累。发达国家尿毒症的第一病因是糖尿病肾病，在我国则是肾小球肾炎，但随着糖尿病发病率的不断升高，未来糖尿病肾病也可能成为我国尿毒症的首要病因。
尽管医疗技术的发展日新月异，但目前尚无治愈慢性肾炎的方法，也没有办法恢复它。但是，医学专家认为，早期诊断和及时治疗可以缓解症状，并降低慢性肾病恶化的风险。
什么是尿毒症毒素？
随着慢性肾病的进展，肾功能不断衰竭，体内代谢产生的废物不能及时排出体外，在体内不断堆积形成的对机体有毒性的物质称作尿毒症毒素。尿毒症毒素在肾衰竭患者体液中浓度明显升高，并与尿毒症代谢紊乱或临床表现密切相关。随着慢性肾病发展，患者肾功能下降，尿毒素不能及时排出体外，体内大量蓄积的尿毒素会损伤患者肾功能，诱发心血管并发症，进而加剧肾衰竭。导致细胞、组织、器官损伤或引发免疫紊乱、炎症损伤及代谢紊乱等全身性反应，引起心血管系统、骨骼系统、血液系统、神经系统等不同系统症状。
根据毒素的相对分子量，医学上把毒素划分为三类：
小分子毒素（500Da以下）：尿素、肌酐、尿酸……
中大分子毒素（500Da以上）：甲状旁腺素、β2微球蛋白……
蛋白结合毒素：硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚……
其中，蛋白结合型尿毒素因与血浆蛋白结合率高而命名，其相对分子质量大，临床透析治疗难以去除，在终末期肾病患者体内大量堆积，极大地降低了肾病患者的生活质量和存活率。
对甲酚和硫酸对甲酚
2024年8月， 在 《自然》 杂志上发表了一篇题为“微生物代谢物对甲酚会损害血管屏障，并在 3D 人体芯片血管中诱导内皮细胞毒性和炎症”的研究论文。研究人员利用器官芯片技术，开发出包含 3D 人脐静脉内皮细胞的血管模型，以评估多种 尿毒素如对甲酚（PC）、硫酸吲哚酚（IS）和对甲酚硫酸盐（PCS）对微血管功能的影响。研究结果显示，长期暴露于对甲酚中会显著增加血管的渗透性，并引发内皮细胞毒性和炎症反应，而硫酸因多酚和硫酸对甲酚则不会引起这些变化。此项研究证明了对甲酚在肾功能不全期间会对内皮细胞造成损害。研究表明对甲酚在肠道中产生，通过肝转化为硫酸对甲酚。然而，在慢性肾病发生时，对甲酚积累在体循环中，可能进入肝脏和其他组织，会显著损害内皮完整性并增加细胞毒性和炎症。引起肝损伤和肠道屏障破坏。
对甲酚是一种对宿主健康有害的细菌产物，能够抑制结肠细胞呼吸和增殖，损害内皮细胞通透性和细胞间的连接。长时间暴露于对甲酚导致 VE-钙粘蛋白和 F-肌动蛋白定位紊乱、内皮活力下降、粘附增加和 IL-6 上升。会导致慢性肾病情恶化，而且可能引起动脉粥样硬化的发展和血栓形成。
硫酸对甲酚（p-cresol sulfate，PCS）是一种与白细胞氧化应激、肾小管细胞炎症和凋亡有关的尿毒症毒素，是与蛋白结合率高达95%的蛋白结合型尿毒素，终末期肾病患者体内硫酸对甲酚含量超出正常人10倍。硫酸对甲酚也与心血管发病率和慢性肾脏疾病的死亡率相关。
硫酸对甲酚也是当前研究最多的尿毒素。实验研究证实，在人肾小管上皮细胞中，硫酸对甲酚可激活NADPH氧化酶，促进活性氧生成，降低细胞生存力，诱导炎性细胞因子mRNA水平升高和转化生长因子（TGF-β1）蛋白分泌增加，导致肾小管上皮细胞凋亡增加，加速肾衰竭的进展速度。此外，硫酸对甲酚还可以抑制细胞内超氧化物歧化酶的表达，使肾脏的抗氧化能力下降，促进肾功能减退，最终导致肾脏损伤。
在心血管系统，硫酸对甲酚蓄积可增加Nox1氧化酶1、Nox4的基因表达，促进ROS的生成，刺激氧化应激反应，最终导致动脉粥样硬化。
硫酸对甲酚还可直接激活ERK1/2激酶，破坏胰岛素通路，诱发胰岛素抵抗。
那人体内的对甲酚和硫酸对甲酚又是从哪里来的呢？
对甲酚主要在肠道内产生，肠道厌氧细菌将食物中的苯丙氨酸和酪氨酸转变为对甲酚，大部分对甲酚经肠道黏膜吸收，小部分对甲酚在肝脏内转化为硫酸对甲酚和葡萄糖苷酸对甲酚，这些物质通常通过肾小管分泌随尿液排出。
在慢性肾病发生时，对甲酚积累在体循环中，可能进入肝脏和其他组织，会显著损害内皮完整性并增加细胞毒性和炎症。过量的硫酸对甲酚在肾病患者体内蓄积，进一步加剧肾脏和心血管的损伤，加快肾病的进展。 硫酸对甲酚具有肾毒性，可诱导肾脏纤维化，加剧肾脏炎症反应，诱导肾小管细胞及肾小管近端细胞的凋亡，增加肾病患者的发病率和死亡率。在心血管系统，硫酸对甲酚可刺激血管内皮微粒子释放，诱导血管内皮细胞损伤，同时，可诱导内皮细胞和血管平滑肌细胞的氧化应激，加剧肾病患者的血管损伤。
肠道菌群与尿毒症毒素
终末期肾病导致肠道尿素浓度发生重大变化，这些变化可能导致肠道中利用尿素作为能量来源的细菌的生长，这些细菌水解尿素增加氨的产生，这又会增加肠道pH值，使得一些原本不适宜生存的有害细菌繁殖起来，这些细菌通常表达尿素酶、色氨酸酶以及转化芳香族氨基酸的酶，产生对甲酚，引起管腔性肠炎和增加肠道通透性，这又会增加尿毒素的吸收。结果就是，肾脏功能进一步恶化。
肠道菌群与慢性肾病是相互作用，慢性肾病可改变肠道菌群的组成，破坏肠道屏障，影响肠道菌群的分布与数量。肠道菌群失调可诱发肾损伤的发生，增加心血管系统等并发症，以及刺激免疫炎症反应，导致肠肾间的恶性循环，最终加剧肾病的进展。
肠道作为身体的最重要的屏障，健康的肠道细胞之间紧密相连，减少有害分子进入到血液中，作为血液和有毒化合物之间的接口，肠道黏膜屏障遭到破坏，肠道通透性增加，细菌及其代谢产物从肠道转移到血液是肠道菌群对慢性肾病影响的主要机制。肾功能减退后，经肾脏排泄的各种毒素蓄积在肠道，黏膜屏障完整性遭到破坏，肠道通透性增加，细菌碎片和肠道内的毒素会进入血液循环，引发内毒素血症和全身炎症反应，进一步破坏肠道微生态，加速肾脏纤维化及增加并发症的发病风险。
肠道菌群为降低慢性肾病患者尿毒素的水平和减少损伤提供了新的靶点。通过益生菌、益生元或饮食干预调节肠道菌群，来增加尿毒素的代谢，减少尿毒素的产生，或许可以帮助改善慢性肾病患者的生活质量，预防更多的并发症和延长患者的寿命。
[1] Sang Z ,Yan R ,L. K T K . Effects of p-Cresol on Oxidative Stress, Glutathione Depletion, and Necrosis in HepaRG Cells: Comparisons to Other Uremic Toxins and the Role of p-Cresol Glucuronide Formation[J]. Pharmaceutics,2021,13(6).
[2] Rossella P D ,Ananya D ,Raafiah I , et al. Possible Effects of Uremic Toxins p-Cresol, Indoxyl Sulfate, p-Cresyl Sulfate on the Development and Progression of Colon Cancer in Patients with Chronic Renal Failure.[J]. Genes,2023,14(6).
[3] Pluznick JL. The gut microbiota in kidney disease. Science. 2020 Sep 18;369(6510):1426-1427. doi: 10.1126/science.abd8344. PMID: 32943509.
[4] Mankhong, S., Den-Udom, T., Tanawattanasuntorn, T. et al. The microbial metabolite p-cresol compromises the vascular barrier and induces endothelial cytotoxicity and inflammation in a 3D human vessel-on-a-chip. Sci Rep 14, 18553 (2024).
